第16届全国临床肿瘤学大会暨2013年CSCO学术年会
--聚焦肿瘤免疫治疗专场一年一度的CSCO年会是全球肿瘤专家云集、分享癌症诊疗前沿知识的学术盛会,更是展现中国临床肿瘤学研究成果和发展动态的盛会。本次年会已于2013年9月25日至9月29日在厦门国际会展中心隆重召开!
近年来CSCO年会对肿瘤细胞免疫治疗的关注度逐年提高,此次CSCO年会与国际肿瘤免疫治疗学会(SITC)和旅美华人血液肿瘤专科医师学会(CAHON)合作举办肿瘤免疫治疗论坛,预示着国内肿瘤免疫治疗水平将进入跨越式发展阶段。海南中和药业一直积极参与此项盛会,密切关注肿瘤免疫治疗的临床进展,组织了相关资讯,力争为您呈现本届CSCO年会上肿瘤免疫治疗临床领域的最新进展。
肿瘤免疫疗法:免疫检查点通路在调节T细胞应答中发挥了关键性作用。两类抑制性通路包括通过CTLA-4或PD-1的信号通路。CTLA-4通路在T细胞早期活化过程中发挥重要作用。PD-1通路也是T细胞活化的一种重要调节因子。PD-1受体可与其配体(PD-L1/B7-H1)进行结合,对T细胞进行抑制,并下调T细胞应答。肿瘤通过在细胞表面上表达PD-L1,从而特异性利用该通路。因而肿瘤可直接抑制具有抗肿瘤能力的细胞毒性T细胞活性,这就是适应性抗性。可通过单克隆抗体阻断PD-1或PD-L1对这种抗性进行阻断,从而增强T细胞应答。
胸腺肽粗提物生物学活性主要由胸腺肽a1构成,生物学多效性可以激活机体的免疫系统,增强肿瘤细胞浸润性T细胞和细胞毒性T细胞的数量,从而提高机体的免疫活性,与传统治疗不同,如果二者联用,可以增强传统治疗效果,可以应用于感染性疾病、肿瘤、衰老和其他免疫性疾病。
嵌合抗原受体的设计CAR是将识别肿瘤相关抗原(TAA) 的单链抗体(scFv)和T细胞的活化基序结合为一体,即将抗体对肿瘤抗原的高亲和性和T淋巴细胞的杀伤机制相结合,通过基因转导方法转染T淋巴细胞,使其能特异性地识别和杀伤肿瘤细胞。
介绍抗肿瘤免疫疗法的相关知识,已经证实的免疫疗法,干细胞移植,抗体。目前研究的热点有抗体、T细胞、CAR(嵌合抗原受体)。免疫疗法相继出现,应该把免疫疗法聚焦在延缓致癌因素、肿瘤治愈上。
Palmieri等1987~1993年间对46例诊断为肝细胞肝癌(HCC)合并有肝硬化的患者在未手术的情况下使用与Tα1生物学作用相似的胸腺刺激素治疗(70 mg/d,每周5次)直到病情恶化,结果总有效率为24%,总生存中位时间达14周多,治疗中有效病例血清IFN-γ,IFN-α水平明显升高。Palmieri等在34例患者有乙、丙型慢性肝炎和肝硬化患者用胸腺刺激素治疗,随访1~8年,未发现有HCC发生,与对照组有显著差异(P<0.05)。
转移性恶性黑色素瘤(MM)对大多数的治疗都不敏感,目前较有效的化学药物氮烯咪胺(DTIC)治疗的总有效率仅有17%~30%,且不能延长存活时间。
Pica等用环磷酰胺、小剂量IFN-α,β和大剂量的Tα1(每天6 000 μg/kg/d)治疗负B16 MM的小鼠,发现有明显抗癌作用,能明显延长中位生存时间,降低肿瘤生长率,且23%的小鼠治愈。而在未用或仅用小剂量Tα1的小鼠中无1例治愈。大剂量Tα1治疗组,小鼠的脾细胞对YAC-1和自体B16瘤细胞的细胞毒活性有显著增加。该方案可以使肿瘤诱导减少的CD3和CD4阳性细胞恢复到非肿瘤水平,增加CD8,B220和IL-2Rβ阳性细胞的百分数,并能超过非肿瘤对照组。同时发现该疗效是通过刺激宿主免疫应答来实现的,而且有量效关系,从而为临床应用Tα1治疗MM提供了依据。
NSCLC多数患者发现时已晚期,无法通过手术治疗,而放疗和化疗的疗效也非常有限。NSCLC病人常伴有细胞免疫功能低下,放疗和化疗又进一步削弱了已降低的免疫功能,而重建患者的免疫功能对NSCLC治疗有利,并使患者对治疗的耐受性增加。
1995年Caraci等进行了顺铂(DDP)/鬼臼乙叉甙(VP-16)联合应用Tα1和小剂量IFN-α治疗晚期NSCLC的疗效观察。56例完成治疗的患者中有24例有效,总有效率为43%,生存时间中位数为12.6月。在治疗前和治疗过程中进行免疫功能监测发现,T细胞计数的增加、周围循环中NK细胞活性及波动与患者治疗应答一致。有效病例中,NK细胞活性化疗后明显下降,而免疫治疗后明显上升,而在无疗效病例中,这种变化规律不明显。与联合治疗相比,单纯DDP+VP16化疗的有效率为21%,生存时间中位数为5.3~7.0月,且在联合治疗组未发现明显的毒性反应。最近,Salvati等对22例晚期NSCLC病人进行了一项随机、对照的Ⅱ期临床试验,观察异环磷酰胺联用Tα1和小剂量IFN-α的疗效。结果,联合治疗组有效率(33%)明显高于单用异环磷酰胺化疗组(10%),且前者肿瘤发展至进展阶段的中位时间为18周,单用异环磷酰胺化疗组为9周(P=0.0059)。并认为其作用机理可能在于Tα1刺激了直接针对肿瘤细胞抗原的特殊淋巴单核细胞系。
吴德政等观察国产胸腺五肽(TP-5)的疗效和不良反应。在化疗的肿瘤患者中采用配对设计进行双盲随机对照临床研究。结果化疗可引致明显的淋巴细胞转化率(LTT)和自然杀伤(NK)细胞活性降低,TP-5可明显改善化疗所致的LTT和NK下降。安慰剂组30例中有6例LTT下降31 %或更多,5例NK平均下降4.4 %;而在TP-5组30例中均未见到上述的LTT和NK降低。CD4+细胞在安慰剂组化疗后平均降低7.6%,而TP-5组无明显下降。化疗引致的白细胞减少在TP-5组也有明显改善,TP-5组及安慰剂组的抗肿瘤有效率分别为50.0%和43.3%,TP-5组30例患者连续应用1个月未观察到有不良反应发生。我们的临床验证结果表明,LTT、NK及CD4+这3项指标综合评价均表明TP-5可增强机体免疫功能,明显改善化疗引致的免疫功能下降,可以作为一种肿瘤辅助治疗药物应用,达到增强机体免疫功能的作用。按照WHO的标准,一个成功的化合物作为免疫增强剂,应具备下述特点: ①化学成份明确;②易于降解;③刺激作用适中;④无致癌及致突变作用;⑤无毒性、不良反应及后继作用。综上所述TP-5 基本符合标准,是一个较为理想的免疫增强剂,值得临床推广应用。
曾守群等观察胸腺五肽对治疗放射性皮肤损伤的作用。在108例肿瘤放疗出现放射性皮肤损伤的患者,使用胸腺五肽外涂患处,1日3次,共计10mg,观察l0天。结果所有患者在使用胸腺五肽后病情均出现好转,用药3天后起效,在用药7天后症状基本消失,取得良好疗效。胸腺五肽治疗放射性皮肤损伤机制可能是提高患者免疫功能,增强皮肤抵抗力,使组织修复增快,可有效减轻患者痛苦.缩短放疗时间,提高患者生活质量,值得临床推广。
孙尚奎等观察胸腺五肽在晚期乳腺癌化疗治疗中的疗效。将62例晚期乳腺癌患者随机分为胸腺五肽+化疗组(A组)和常规化疗组(B组) ,分别观察用药前后的血象及治疗前后T细胞亚群变化。结果 A组和B组在化疗前血常规及T细胞亚群均无显著差异(P>0.05),A组治疗后CD3+、CD4+、CD8+与治疗前比较有显著差异(P<0.05) ,CD4+/CD8+与治疗前比较有显著差异(P<0.05);治疗后白细胞计数在两组之间有显著性差异(P<0.05)。晚期乳腺癌患者机体内免疫功能下降明显,单纯化疗后免疫功能又受到进一步抑制。纠正晚期乳腺癌患者免疫功能低下的状况,是提高其生存率,防止肿瘤早期转移、复发的关键。此次实验结果显示,胸腺五肽可提高晚期乳腺癌患者的细胞免疫功能,明显改善晚期乳腺癌化疗引起的免疫功能下降,继而减少严重感染的发生率,减轻化疗药物的副作用,值得临床广泛应用。
高江原等观察胸腺五肽(TP-5)在肾癌治疗中的免疫调节作用。将40例肾癌患者随机分为观察组和对照组各20例, 观察组给予干扰素加TP-5治疗;对照组仅给予干扰素治疗。检测两组患者T淋巴细胞亚群, 并观察疗效和不良反应。结果观察组治疗前后T淋巴细胞亚群有显著改善(P<0.05)。干扰素结合TP-5治疗肾癌可以显著改善机体T细胞功能,达到免疫调节的作用。
参考文献:
1.Palmieri GBiondi EMorabito Aet al. Role of thymostimulin treatment in patients with hepatocellular carcinoma on live cirrhosis[A]. Maurer HRGoldsrein ALHager ED. 2nd international thymus symposium. Thymic Peptides in preclinicas and Clinical Medicine[C]. Germany: Nonnweiler1996,127-130.
2.Favalli C. Combination therapy in malignant melanoma[A]. Third international symposium on combination therapies[C]. HoustonTexas: Institute for Advanced Studies in Immunology Aging,1993.
3.Garaci EPica FRasi Get al. Combination therapy with BRMs in cancer and infectious diseases[J]. Mech Ageing Dev1997,96(1~3):103-116.
4.吴德政等. 胸腺五肽在肿瘤化疗中的免疫调节作用.中国新药杂志,1999,8(5):321-323.
5.曾守群等. 胸腺五肽治疗放射性皮肤损伤临床观察. 中国中医药咨讯,2011,3(22):192.
6.孙尚奎,王耀东.胸腺五肽在晚期乳腺癌化疗治疗中的作用. 中国医学工程2012,20(4):30-31.
7.高江原等.胸腺五肽在肾癌术后的免疫调节作用.重庆医学,2011,40(20):2047-2049.
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