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肿瘤与免疫系统:殊死搏斗
上传日期:2018-07-06 15:50:48  浏览次数:1

导读

肿瘤免疫逃逸长期困扰着肿瘤研究者。本文将揭开肿瘤防护“斗篷”的神秘“面纱”,并探讨“驱逐”肿瘤的方法。

肿瘤细胞是一种畸形的细胞,能够不停地增殖,发挥异常功能。正常情况下,免疫系统可以清除有缺陷、死亡或凋亡的细胞。巨噬细胞是一种白细胞,主要负责消耗和破坏外来入侵者以及变异细胞。尽管巨噬细胞通常可以以“迅雷不及掩耳之势”攻击肿瘤细胞,但是某些癌细胞却能够逃避其紧密“追踪”,进而得以存活。那么,癌细胞是如何在免疫系统的“雷达”下“放飞自我”的呢?

肿瘤与免疫系统的二元相互作用

肿瘤免疫应答是一种复杂的动态现象,有助于肿瘤的消退和进展。2002年,Dunn等人提出了“3E免疫编辑”学说,即:清除、平衡和逃逸(Eliminate,Equilibrium and Escape)。具体而言:


1. 清除——潜伏期肿瘤被免疫系统的效应细胞,如细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、自然杀伤(NK)细胞以及辅助性T(Th)细胞识别。这些细胞产生炎症细胞因子,如白细胞介素(IL)12和干扰素γ(IFNγ),并清除癌细胞。

2. 平衡——类似于细菌耐药性发展过程,避开清除阶段的肿瘤细胞基因发生改变,从而改变细胞表面抗原产物,来逃避免疫系统的监视。

3. 逃逸——此阶段的肿瘤细胞能够完全战胜宿主免疫系统机制,逃避以后的免疫监视。

某些肿瘤隐匿源于免疫编辑,通过这种方式,肿瘤和免疫系统可以顺利达到平衡阶段。这称为“僵持平衡”,即肿瘤停止生长,免疫系统停止战斗。一旦机体的免疫系统受到年龄、感染或其它巨大生物学改变的影响,隐匿的肿瘤可能会“鬼鬼祟祟,探头缩脑”。不同于早期清除阶段的急性免疫反应,慢性炎症反应会促进肿瘤生长。

免疫逃逸策略-肿瘤微环境

在与免疫系统斗争的过程中,癌细胞在肿瘤微环境中发展并增殖。抑制、耐受以及逃避被识别是肿瘤逃避免疫监视的方式。抑制功能指:抗原提呈细胞(APC)无法在肿瘤微环境中成熟为效应细胞;癌细胞在肿微环境中会产生生长因子信号抑制APC。本应攻击癌细胞的T细胞功能受化学信号,如IL-8,IFNγ和集落刺激因子1(CSF-1)抑制;肿瘤细胞可以将Treg募集至肿瘤微环境中,Treg是异质性免疫细胞,会限制其它免疫效应细胞的产生和活性;TGFβ也可以将CD4+转变为Treg产生抑制功能。

关于耐受:肿瘤微环境中的Treg产生CTL相关蛋白4(CTLA-4),关闭T细胞与APC相互作用的功能。此外,肿瘤细胞会改变其表面蛋白质组,抑制共刺激分子表达;肿瘤细胞还会产生PD-L1。肿瘤中血管内皮生长因子(VEGF)过度产生归因于信号级联,肿瘤缺氧激活缺氧诱导因子(HIF-1),其可以推进VEGF产生,来促进肿瘤周围血管生成。这反过来又调节了上述耐受性抗原的表达。肿瘤微环境释放的信号有助于产生耐受性;趋化因子辅助APC活化,产生修饰的DC和巨噬细胞,这有助于创建肿瘤细胞在转移期间可以扩散至其它器官的有利环境。

最后是逃逸,肿瘤细胞可以通过过度表达CD47来逃避巨噬细胞的识别,还可以下调主要组织相容性复合体(MHC)I类蛋白表达逃避CD8+T细胞的识别。

现有治疗方法及其对免疫系统的影响

传统治疗方法包括放疗、化疗和手术切除。然而,这些传统疗法会产生持久的副作用,损害健康细胞,并且通常无法避免肿瘤转移或复发的可能性。放化疗会导致免疫系统暂时关闭,阻碍其进一步抑制肿瘤生长,不能使患者免受微生物感染的风险。手术切除会使肿瘤细胞因子增加。

肿瘤免疫治疗前景

目前,免疫治疗已经开创了新的方向:如靶向促进肿瘤形成和转移的免疫细胞,阻断辅助逃避免疫监视的细胞表面蛋白,以及抑制肿瘤微环境生成细胞因子和趋化因子。PD-1/PDL1免疫疗法是当前备受瞩目的一类抗癌免疫疗法,旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使肿瘤细胞死亡,适用于多种类型肿瘤。

然而,免疫疗法刚步入2.0时代,研究空间仍然很大,相信随着肿瘤免疫学的发展,越来越多的新疗法会如“雨后春笋”般“崭露头角”,而PD-1/PD-L1免疫疗法也必将在未来的抗癌斗争中发挥更大的作用。

参考文献:

[1] How does cancer evade the immune system? New mechanism revealed.Published Tuesday 28 November 2017.

[2] Cancer and the Immune System: Deciphering the Relationship.addgene.Guest Blogger on Mar 14, 2017.

作者 医脉通

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